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特殊人群银屑病的治疗

  银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病,病因不明。目前该病的治疗方法很多,毒副作用多样。对于妊娠妇女应关注治疗方案对妊娠的影响,儿童要注意其安全性,伴乙肝和结核患者则需考虑其对原发疾病的影响。虽然目前尚无根治银屑病的治疗方法,但多数银屑病患者经有效治疗后病情能得到控制。妊娠妇女、儿童、伴乙型肝炎患者及伴结核银屑病患者作为特殊人群,需要制定特殊的治疗方案,提高疗效,减少不良反应,为患者争取最大获益。

  银屑病的治疗方法多种多样,主要包括局部治疗、物理治疗、系统治疗和生物制剂治疗,部分药物和治疗方案并不适用于所有人群。妊娠妇女、儿童患者作为特殊人群在治疗上尤其需要注意毒副作用。乙肝和结核患者伴有银屑病的患者也较常见,对于特殊人群治疗有其特殊性。主要概述特殊人群寻常性银屑病的治疗。

  1妊娠期银屑病

  妊娠期间,银屑病患者病情会有变化,银屑病会影响妊娠结局,症状严重的银屑病孕妇,其低体重儿娩出率明显高于健康者[1]。妊娠期银屑病的治疗方法如下:

  1.1局部治疗:润肤剂与保湿剂作为简单安全的外用药,因其不良反应少,故推荐为妊娠期银屑病患者的常用一线药物。局部外用糖皮质激素(激素)是美国食品药品管理局(FDA)分类中的C类孕妇用药。Chi等[2]在包括658675例研究对象的一篇综述中报道,局部外用激素不会增加胎儿畸形、早产及死胎的风险。Mahé等[3]发现,外用强效激素会增加胎儿低出生体重的风险。因此,妊娠妇女应避免外用大剂量强效激素。

  1.2光疗:窄谱中波紫外线(NB-UVB)通常认为是有效的方法之一。但El?鄄Saie等[4]认为,高累积剂量的NB-UVB会引起叶酸降解,降低银屑病患者的血清叶酸浓度。而妊娠患者叶酸缺乏会增加胎儿神经管缺陷的风险,故在光疗期间应补充叶酸并定期检测其浓度。

  1.3生物制剂:作为治疗银屑病的新型药物,肿瘤坏死因子(TNF)α拮抗剂中益赛普和英夫利西单抗等在FDA分类中属于B类孕妇用药。欧洲畸形信息服务网络对9个国家2027例孕妇进行前瞻性队列研究发现[5],在妊娠前3个月接受过TNF-α拮抗剂治疗的孕妇与未接受其治疗的孕妇相比,重大出生缺陷、早产的概率升高,婴儿出生体重明显降低。因此,需考虑对新生儿出生后的影响。目前对于TNF-α拮抗剂在妊娠妇女中应用安全性的研究相对局限,故不建议在银屑病患者妊娠期内使用TNF-α拮抗剂。

  1.4系统治疗:环孢素在FDA分类中属于C类孕妇用药。目前妊娠妇女使用环孢素治疗银屑病的临床资料较少,大部分来自移植术后接受免疫抑制治疗的患者。一项包括15项研究的Meta分析提示,在孕期使用环孢素,不会增加胎儿畸形、早产及低体重儿的风险,但可能会增加早熟的发生率[6]。因此,妊娠银屑病患者孕期系统应用环孢素的安全性尚待更多临床试验。

  2儿童银屑病

  儿童银屑病的临床表现与成人有所差异,皮损多见于面部和屈侧,点滴状皮损是其特征性表现,易伴瘙痒,斑片状皮损相对较薄,鳞屑少[7]。儿童银屑病的治疗,既要根据患儿性别、年龄、诱因、皮损部位等选择适当的治疗方法,更要考虑患儿心理发育的阶段与依从性。

  2.1局部治疗:激素是儿童银屑病局部治疗的首选药物,其抗炎和抗增殖作用能够减轻瘙痒、鳞屑等症状。该类药物起效快,但长期使用会引起皮肤萎缩、多毛、毛细血管扩张、痤疮样皮疹等不良反应。因此,可间歇使用或与其他非激素类药物合用。

  维生素D类似物包括卡泊三醇、骨化三醇和他卡西醇,其机制为抑制角质形成细胞DNA合成和增殖[8]。该类药物最常见的不良反应是局部刺激和瘙痒,故应避免在颜面部、生殖器和褶皱部位使用,与激素合用能够提高疗效、减少刺激。研究表明,维生素D类似物安全有效、耐受性良好,适用于轻中度斑块状银屑病患儿[8-9]。

  外用钙调神经磷酸酶抑制剂主要有他克莫司软膏和吡美莫司乳膏,其作用机制是抑制T淋巴细胞的活化和增殖。该类药物已被FDA批准作为间歇用法的二线药物治疗儿童特应性皮炎,吡美莫司和0.03%他克莫司适用于>2岁的儿童,0.1%他克莫司适用于>15岁的儿童[10]。Wang和Lin[11]认为,钙调神经磷酸酶抑制剂治疗儿童银屑病安全有效,特别适用于面部、腹股沟及间擦部位,但需更多研究证实其作用机制。

  2.2光疗:对于局部用药治疗无效的年龄稍大的银屑病患儿,光疗是一种安全有效的方法,特别适用于皮损面积占体表15%~20%以上的中重度银屑病以及局限性掌跖脓疱性银屑病患儿[12]。NB-UVB能够有效治疗点滴状银屑病和斑块状银屑病,也因其疗效优于宽谱UVB,安全性高于PUVA,已成为银屑病首选的光疗方法。

  2.3系统治疗:维A酸类药物能够影响细胞代谢、表皮分化和凋亡,推荐用于严重斑块状、脓疱性以及红皮病性银屑病[12]。长期应用会引起骨骺提前闭合和韧带骨化,部分患者三酰甘油和肝酶会升高。因此,患儿在用药期间应监测血常规、肝肾功能和血脂,用药>1年的患儿还需行长骨和脊柱的X线检查[13]。

  甲氨蝶呤能够通过可逆地抑制二氢叶酸还原酶,从而干扰DNA的合成。deJager等[9]对1980—2008年儿童银屑病的治疗进行回顾,作者认为,甲氨蝶呤是中重度儿童银屑病系统治疗的首选药物,其常见不良反应包括恶心、呕吐及食欲下降,长期使用会引起骨髓抑制、肺纤维化及肝损伤,患儿应监测血常规、肝肾功能,并补充叶酸以减轻胃肠道症状。

  环孢素在治疗严重儿童银屑病时有较好的疗效,并在2周内快速起效[12]。成人应用环孢素的主要不良反应为肾毒性和高血压,故治疗期间应监测血压、肾功能。环孢素治疗儿童银屑病的研究较少,其有效性和安全性尚需进一步研究。

  2.4生物制剂:用于儿童银屑病的生物制剂主要有两类:TNF-α拮抗剂(依那西普、英夫利西单抗及阿达木单抗)和IL-12/23拮抗剂(ustekinumab)。Paller等[14]针对依那西普治疗儿童中重度斑块状银屑病的安全性和有效性开展了为期48周的临床研究,纳入211例患儿,前12周随机给予依那西普0.8mg/kg(最大剂量50mg)每周1次皮下注射或等量的安慰剂治疗,12周时依那西普治疗组57%的患儿PASI评分较基线下降75%,对照组为11%。第13~36周两组均接受每周1次的依那西普治疗,至第36周时两组患者PASI评分下降75%的比例分别为69%和62%。第37~49周再次进行的随机双盲试验中,先前用依那西普治疗的患者在使用安慰剂治疗后42%的患者复发,且复发的患者重新接受4~8周的依那西普治疗后再次获得满意疗效。基于该研究的另一项持续264周的开放式临床试验显示,在140例患儿中,依那西普有着良好的安全性和耐受性,进一步表明,依那西普在治疗儿童中重度斑块状银屑病耐受性及疗效良好[15]。其他生物制剂,如英夫利西单抗、阿达木单抗及ustekinumab等在儿童银屑病的治疗方面的研究较少,其适应证、安全性和有效性尚待更多研究证实。

  3伴慢性乙型肝炎银屑病

  免疫抑制剂诱导的乙型肝炎病毒(HBV)感染再激活以及肝毒性药物引起的肝损伤是影响慢性乙型肝炎患者银屑病治疗的主要因素。

  3.1局部治疗:尽管外用激素及光疗引起的HBV感染再激活的风险尚未评估,但Strober等[16]认为,UVB和外用激素是伴慢性乙型肝炎患者银屑病治疗的优先选择。

  3.2系统治疗:Laohapand等[17]对15岁以上且用甲氨蝶呤达>24周的风湿病患者进行横断面研究,认为对暴露于HBV的患者长期使用甲氨蝶呤是安全的,不会引起爆发性肝炎。虽然对甲氨蝶呤是否引起爆发性肝炎尚无明确认识,但由于其潜在的肝毒性,结合美国国家银屑病基金会医学委员会在2012年提出的共识[18],甲氨蝶呤不应用于此类人群。

  阿维A作为银屑病系统治疗中非免疫抑制剂,是治疗肝功能正常的伴慢性乙肝银屑病患者的重要方法。近期有研究发现,阿维A不仅使转氨酶升高,导致急性肝功能损伤,而且会引起以γ谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶升高为主的胆汁淤积性肝功能损伤[19]。因此,在应用阿维A治疗期间应定期检测肝功能。

  尽管有研究发现,环孢素能通过阻止HBV进入肝细胞,从而达到抑制HBV复制的作用[20]。但环孢素作为一种广谱免疫抑制剂,会增加慢性感染(包括病毒性肝炎)的风险,因此,不推荐该类患者使用环孢素[16]。

  3.3生物制剂:TNF-α拮抗剂通常无直接的肝毒性,仅在少数情况下会引起肝酶升高,而人体内源性TNF-α对HBV复制有抑制作用。因此,TNF-α拮抗剂引起HBV再激活是治疗中的主要考虑因素。Temel等[21]对TNF-α拮抗剂使用>36周的慢性乙型肝炎患者进行回顾性分析,认为可能使用TNF-α拮抗剂的银屑病患者均需筛查乙型肝炎病毒表面抗原、表面抗体和核心抗体。美国国家银屑病基金会医学委员会提出的共识认为[22],慢性HBV感染者应接受进一步检查(如HBVDNA定量、HBeAb、HBeAg)进行再分型,且抗病毒药物预防性治疗是有效的治疗方案。

  4伴潜伏结核银屑病

  伴潜伏结核的银屑病患者治疗上的难点主要在于,需考虑是否会引起结核感染再激活。

  4.1局部治疗:局部外用激素作为银屑病最常用的治疗药物,尚未有引起结核感染激活的相关报道。其他局部治疗如卡泊三醇、他扎罗汀、地蒽酚、水杨酸甚至光疗均不会引起结核感染再激活[23]。

  4.2系统治疗:环孢素通过抑制T淋巴细胞起到免疫抑制作用。虽然尚无低剂量环孢素(最高每天5mg/kg)在治疗皮肤病时,引起潜伏结核感染再激活的报道,但仍建议用药前,对伴潜伏结核患者进行结核感染的筛查[23]。结核感染筛查包括评估个人史和结核菌素皮肤试验或干扰素释放试验,对于结核感染筛查阳性的患者,需行胸部X线检查排除活动性结核[24]。同样,对于该类患者使用甲氨蝶呤治疗前是否需要进行结核感染的筛查,多项研究建议在用药前进行结核感染筛查[23,25]。维A酸作为银屑病系统治疗中的非免疫抑制剂,暂无其引起结核感染再激活的报道,故维A酸类药物在该类人群中相对安全。

  4.3生物制剂:TNF-α拮抗剂通过抑制TNF-α来治疗银屑病,而TNF-α在结核感染中起到了重要的免疫防御作用[26],因此TNF-α拮抗剂可能引起结核感染再激活。

  伴潜伏结核的银屑病患者在使用TNF-α拮抗剂前,需接受预防性抗结核治疗。对于预防性抗结核治疗多久后可以使用TNF-α拮抗剂意见并不统一。Sivamani等[27]推荐在预防性抗结核治疗完成后予以生物制剂治疗。Amerio等[28]则认为,在临床条件需要的情况下,免疫治疗可在预防性抗结核治疗开始后1~2个月内进行。

  5结语

  妊娠妇女可首选局部治疗,润肤剂和保湿剂以及中低效激素局部外用是安全的,NB-UVB光疗也是可选择的治疗手段。儿童银屑病,可首选局部外用激素和维生素D3衍生物,钙调神经磷酸酶抑制剂常用于面部及间擦部位,当患儿对外用药物治疗抵抗时,可选择UVB光疗,重症时可选用系统治疗和生物制剂。对于慢性乙型肝炎患者来说,可优先选择UVB光疗和局部外用激素,在使用系统治疗或生物制剂时,必须监测肝功能、筛查乙型肝炎5项,必要时进一步评估是否需抗病毒治疗;伴潜伏结核患者局部用药和维A酸类药物都是相对安全的,在需要使用免疫抑制剂或生物制剂时,必须先进行结核感染筛查,若证实伴潜伏结核,则需提前接受预防性抗结核治疗。

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